多拉韦林（Doravirine），商品名为沛卓（Pifeltro），是一种吡类HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI），用于与其他抗逆转录病毒药物联合治疗无NNRTI类耐药的HIV-1感染成年患者。
多拉韦林单剂使用的不良反应主要有恶心、头晕、头痛、疲倦、腹泻、胃（腹部）疼痛等，联合治疗时的不良反应主要有乙肝病毒感染恶化、新的肾脏问题、骨骼问题、免疫重建综合征等。该药不应与强效细胞色素P450（CYP）3A酶诱导剂合并给药，哺乳期妇女接受该药治疗时应不要进行母乳喂养，65岁及以上的患者中使用多拉韦林无需调整剂量。
1991年美国默克公司在药物筛选时首次发现吡啶酮类衍生物对HIV-1 RT有抑制活性，多拉韦林作为最具代表性的吡啶酮类NNRTIs，于2018年8月30日获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，2020年11月24日默沙东研发（中国）有限公司的多拉韦林片在中国被批准上市。多拉韦林未列入世界卫生组织基本药物清单，该药曾于2021年11月列入医保局“形式审查”进行价格谈判，但截至2023年11月，未纳入中国医保。
医学用途
适应证
适用于与其他抗逆转录病毒药物联合治疗无NNRTI类耐药的HIV-1感染成年患者。
用法与用量
该药的成人推荐剂量方案为每天一次，每次一片100mg片剂，口服用药，可与或不与食物同服。
剂量缺失：如果患者错过了1剂该药，则应尽快服用，除非已经接近下一次服药的时间。患者不应一次服用2剂，而应在规定的时间服用下一剂。
与利福布汀合并给药：
如果该药与利福布汀合并给药，应每天两次（间隔约12小时）每次服用一片。
尚未对多拉韦林与其他CYP3A中度诱导剂合并给药进行评估，但是，预计多拉韦林浓度会降低。如果不能避免与其他CYP3A中度诱导剂合并给药，则应每天两次（间隔约12小时）每次服用一片100mg片剂。
制剂与规格
资料来源
药理机制
多拉韦林是一种吡啶酮类HIV-1非核类逆转录酶抑制剂（NNRTI）。多拉韦林通过非竞争性抑制HIV-1逆转录酶（RT）抑制HIV-1复制。在生化试验中，多拉韦林对重组野生型HIV-1 RT的RNA依赖性脱氧核糖核酸聚合的半数抑制浓度（IC50）为12.2±2.0nM（n=3）。多拉韦林不抑制人细胞DNA聚合酶α、β和线粒体DNA聚合酶γ。
毒理
遗传毒性
多拉韦林Ames试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验和大鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性
大鼠经口给予多拉韦林450mg/kg，以暴露量计，约为人体推荐剂量100mg/日下暴露量的7倍，未见对生育力、交配能力或早期胚胎发育的影响。
在大鼠和兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠经口给予多拉韦林高达450mg/kg、妊娠兔经口给予多拉韦林高达300mg/kg，以暴露量AUC计，分别为人体推荐剂量下暴露量的9倍和8倍，未见胚胎-胎仔毒性。妊娠大白鼠妊娠第6天到至哺乳第20天经口给予多拉韦林高达450mg/kg，未见围产期发育毒性。
多拉韦林可通过胎盘转移至胎仔，大鼠和兔妊娠第20天时胎仔多拉韦林血浆浓度分别为母体血浆浓度的52%和40%。从妊娠第6天到哺乳第14天，大鼠经口给予多拉韦林高达450mg/kg/天，多拉韦林可分泌至大鼠乳汁中，在哺乳第14天给药后2小时，乳汁浓度约为母体血浆浓度的1.5倍。
致癌性
Tg RasH2转基因小鼠6个月致癌性试验和大鼠经口给药长期致癌性试验中，多拉韦林暴露量分别为人体推荐剂量下暴露量的6倍和7倍时，未见致癌性。仅在高剂量组雌性大鼠中可见甲状腺滤泡旁细胞腺瘤和癌的发生率有统计学意义的升高，但仍在历史背景数据范围内。
药代动力学
多拉韦林的药代动力学在健康受试者和HIV-1感染受试者中相似。通常在每天一次给药的第2天达到稳态，AUC0-24、Cmax和C24的蓄积比为1.2至1.4。
吸收：口服给药后，在给药后2小时达到峰值血浆浓度。对于100mg片剂，多拉韦林的绝对生物利用度约为64%。
分布：基于一次IV微量给药，多拉韦林的分布体积为60.5L。多拉韦林与血浆蛋白的结合率约为76%。
代谢：基于体外数据，多拉韦林主要由CYP3A代谢。
消除：多拉韦林的终末半衰期（t1/2）约为15小时。多拉韦林主要通过氧化代谢消除。以原型药物通过尿液排泄的量极小。预计原型药物的胆汁排泄并不显著。
食物对口服吸收的影响：同时给予健康受试者单一该药片剂给药和高脂肪餐，导致多拉韦林AUC和C24分别增加16%和36%，而Cmax未受到显著影响。
风险与禁忌
不良反应
单剂使用：恶心、头晕、头痛、疲倦、腹泻、胃（腹部）疼痛、异梦、免疫重建综合征。
联合治疗：乙肝病毒感染恶化、新的肾脏问题、骨骼问题、免疫重建综合征。
药物过量
暂无已知的针对该药药物过量的特异性治疗方法。如果发生药物过量，应对患者进行监测，并根据需要进行标准支持治疗。
耐药性
在细胞培养中
从不同来源和亚型的野生型HIV-1以及NNRTI耐药的细胞培养物中选择多拉韦林耐药病毒株。在RT中观察到出现的氨基酸突变包括：V106A、V106I、V106M、V108I、H221Y、F227C、F227I、F227L、F227V、M230I、L234I、P236L和Y318F。V106A、V106M、V108I、H221Y、F227C、M230I、P236L和Y318F突变使多拉韦林敏感性降低3.4~70倍。Y318F单突变使多拉韦林敏感性降低约10倍，Y318F联合V106A、V106M、V108I和F227C突变较Y318F单突变使多拉韦林敏感性降低更为明显。
在临床试验中
在无抗逆转录病毒治疗史的成年受试者中
在初治试验DRIVE-FORWARD和DRIVE-AHEAD（n=747）截至第96周的多拉韦林治疗组中，耐药性分析子集（在病毒学治疗失败或早期研究停止时HIV-1 核糖核酸大于400拷贝/mL且有耐药性数据的受试者）的36名受试者中有13名（36%）观察到出现多拉韦林相关的耐药突变。在RT中出现的氨基酸突变包括以下一种或多种：V90G/I、A98G、V106A、V106I、V106M/T、V108I、E138G、Y188L、H221Y、P225H、P225L、P225P/S、F227C、F227C/R、Y318Y/F和Y318Y/S。13名出现多拉韦林相关的耐药突变中的8名受试者（62%）表现出多拉韦林表型耐药，绝大多数多拉韦林敏感性降低至少100倍（范围95~211倍）。其他5名存在NNRTI相关耐药突变的病毒治疗失败受试者，多拉韦林敏感性降低小于2倍。耐药性分析子集的36名受试者中10名（28%）表现出对抗病试者，多拉韦林敏感性降低小于2倍。耐药性分析子集的36名受试者中10名（28%）表现出对抗病毒治疗中的其他药物，如阿巴卡韦、恩曲他滨、拉米夫定和替诺福韦产生基因型和或表型耐药。RT中耐药相关突变为M41L（n=1），A62A/V（n=1），K65R（n=2），T69T/A（n=1），V75V/I（n=1）和M184I/V（n=7）。
在DRIVE-FORWARD试验截至第96周的的达芦那韦+利托那韦治疗组（n =383）中，耐药性分析子集中的15名受试者中均未观察到出现达芦那韦相关的耐药突变，2名受试者出现拉米夫定/替诺福韦的基因型/表型耐药突变。在DRIVE-AHEAD试验截至第96周的依非韦伦恩曲他滨替诺福韦EFV/FTC/TDF治疗组（n=364）中，耐药性分析子集中的25名受试者中有15名（60%）观察到出现依非韦伦相关的耐药突变，5名受试者观察到恩曲他滨和替诺福韦的基因型耐药突变，RT中耐药相关的突变为K65R（n=1），D67G/K70E（n=1），L74V/V75M/V118（n=1），M184I/V（n=5）和K219K/E（n=1）。
在病毒学抑制的成年受试者中
在DRIVE-SHIFT临床试验中，在立即（n=447）或延迟转换（n=209）组中，分别有6名和2名受试者达到抗病毒治疗方案中失败的标准（HIV-1 核糖核酸≥50拷贝/mL）。立即转换组6名抗病毒治疗失败受试者中的2名受试者产生耐药但均未在多拉韦林拉米夫定替诺福韦治疗期间对多拉韦林、拉米夫定或替诺福韦产生基因型或表型耐药。延迟转换组2名抗病毒治疗失败受试者中的1名受试者在其基线方案治疗期间产生了RT M184M/I突变以及对拉米夫定和恩曲他滨的表型耐药。
交叉耐药性
在NNRTI之间观察到交叉耐药性。治疗中出现的多拉韦林耐药相关突变可产生对依非韦伦、依曲韦林、奈韦拉平和利匹韦林的交叉耐药。在发生多拉韦林表型耐药的8名病毒学治疗失败受试者中，所有受试者均对奈韦拉平产生表型耐药，6名对依非韦伦产生表型耐药，4名对利匹韦林产生表型耐药，3名对依曲韦林产生部分耐药。在DRIVE-AHEAD研究里，11名对依非韦伦产生表型耐药的病毒学治疗失败受试者有2名（18%）对多拉韦林敏感性降低（18和36倍）。导致多拉韦林敏感性降低的Y318F突变并不降低对依非韦伦、依曲韦林和利匹韦林的敏感性。
评估了一组96种不同临床分离株（含NNRTI相关突变）对多拉韦林的敏感性。含Y188L单突变或合并K103N/V106l突变，V106A合并G190A和F227L突变，E138K合并Y181C和M230L突变临床分离株对多拉韦林的敏感性降低超过100倍。
特殊人群用药
妊娠期妇女：暂无足够的人体数据，可用于确定该药是否会对妊娠结局造成风险。尚未对女性在妊娠期间使用多拉韦林进行评估。
哺乳期妇女：尚不清楚多拉韦林是否分泌至人乳中。由于存在潜在的HIV-1传播以及哺乳婴儿发生严重不良反应的可能性，所以，如果哺乳期妇女正在接受该药治疗，应指导其不要进行母乳喂养。
儿童：尚未在18岁以下的患者中确定该药的安全性和疗效。
老年：关于在65岁及以上的患者中使用多拉韦林的数据有限。暂无证据表明老年患者需要的剂量与年轻成年患者有所不同。老年患者无需调整剂量。
肾功能损伤患者：轻度、中度或重度肾功能损伤患者无需调整剂量。该药尚未在终末期肾病患者中得到充分研究，且尚未在透析患者中进行过研究。
肝功能损伤患者：轻度（Child-Pugh A级）或中度（Child-Pugh B级）肝功能损伤患者无需调整剂量。该药尚未在重度肝功能损伤患者（Child-Pugh C级）中进行研究。
药物相互作用
禁忌证
该药不应与强效细胞色素P450（CYP）3A酶诱导剂合并给药，因为可能会出现多拉韦林血浆浓度的显著降低，这可能会降低该药的有效性。这些药物包括但不限于以下几种：
注意事项
（1）在联合抗逆转录病毒治疗初始阶段，免疫系统应答患者可能发生针对惰性或残留机会感染的炎症反应（如鸟分枝杆菌感染、巨细胞病毒、耶氏肺孢子虫肺炎（PCP）或肺结核），这可能需要进一步评价及治疗。
（2）在免疫重建环境中发生自身免疫异常（如格雷夫斯病、多发性肌炎、格林-巴利综合征和自身免疫性肝炎）已有报道；但是发作时间较多变，可能在开始治疗后数月发生。
历史
1991年德国默克公司在药物筛选时首次发现吡啶酮类衍生物对HIV-1 RT有抑制活性，经过探索与结构优化，最具代表性的吡啶酮类NNRTIs为多拉韦林，于2018年8月30日获美国FDA批准上市，同时获得批准的还有多拉韦林与拉米夫定、富马酸替诺福韦二吡三种药物联用的治疗方案，此方案治疗对象和多拉韦林作为单剂使用时的治疗对象相同。
2020年11月24日，国家药品监督管理局批准默沙东研发（中国）有限公司的多拉韦林片上市，批准文号国药准字HJ20200050。
该药曾于2021年11月列入医保局“形式审查”进行价格谈判，但截至2023年11月，未纳入中国医保。
临床数据
2020年，多拉韦林的一项代号为DRIVE-FORWARD的全球Ⅲ期关键性、随机、多中心、双盲、活性药物对照临床试验结果显示，其与2种NRTIs（核苷类逆转录酶抑制剂）联合用于初治HIV-1成人患者时，96周病毒学抑制率高于利托那韦增效的达芦那韦组（73.1%vs66.60%），并且血脂参数更优。
使用情况
多拉韦林于2018年7月被美国食品药品监督管理局批准用于治疗无既往抗逆转录病毒治疗史的HIV-I感染成人患者，或接受一种稳定的抗病击治疗方案实现病毒学抑制（HIV-I 核糖核酸（核糖核酸）\u003c每毫升50拷贝），且无任何与多拉韦林耐药相关的已知突变的成人患者，可替换使用多拉韦林。多拉韦林具有良好的耐受性，并对病毒的K103N、Y18IC和G190A突变表现出较强的抑制活性。相较于其他NNRTIs，多拉韦林的药物相互作用少，无明显中枢神经系统的不良反应且对脂质代谢影响小，但有报道指出，使用多拉韦林后病毒出现了V106A、F227L、V108I和L234I耐药突变，这可能会限制多拉韦林广泛的临床应用。
化学信息
中文化学名称： 3-氯-5-[[1-（4，5-二氢-4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑3-基）甲基]-1，2-二氢-2-氧代-4-（三甲基）-3-吡啶基]氧基]苯甲腈
英文化学名称：3-Chloro-5-[[1-（4，5-dihydro-4-methyl-5-oxo-1H-1，2，4-triazol-3-yl）methyl]-1，2-dihydro-2-oxo-4-（trifluoromethyl）-3-pyridinyl]oxy]benzonitrile
分子式：C17H11CIF3N5O3
分子量：425.75
CAS：1338225-97-0
多拉韦林片性状：白色椭圆形薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色
专利
与多拉韦林相关的专利有WO2014052171A1、WO2014089140A1、WO2015077273A1、WO2015084763A2、WO2017106130A1、CN104994855等，这些专利对多拉韦林的合成路线和相关中间体制备进行了保护。
2016年11月29日，美国西北大学（UNIV NORTHWESTERN[US]）申请了制剂专利（HUE16871332）“
PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING DORAVIRINE, TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE AND LAMIVUDINE”，于2022年4月28日获得授权，并于2036年11月29日到期。
参考资料
默沙东沛卓®（多拉韦林片100mg）获得中国国家药品监督管理局批准，用于治疗HIV-1型病毒感染.默沙东(中国)有限公司.2023-11-22
多拉韦林.国家医保服务平台.2023-11-21
多拉韦林片说明书.默沙东(中国)有限公司.2023-11-22
多拉韦林.国家药品监督管理局 非处方药化学药品目录.2023-12-03
2020年11月27日药品批准证明文件待领取信息发布.国家药品监督管理局.2023-11-21
Model List of Essential Medicines.World Health Organization.2023-12-03
2021国家医保谈判现场:晚出来的，说明在签约.新浪财经头条.2023-12-03
默沙东HIV领域新药多拉韦林在华获批 血脂控制获益显著.环球网.2023-12-03
APN=HUE16871332.药智专利通.2023-12-03